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藥學(xué)學(xué)報 2020, Vol. 55 Issue (3): 349-354 DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-0137
新型冠狀病毒有關(guān)藥物和生物制品研究進展
王赫然
, 王茜
科學(xué)技術(shù)部火炬高技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)中心, 北京 100045
2019年12月, 武漢發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者[1]。該情況立即引起相關(guān)部門重視, 2020年1月5日, 復(fù)旦大學(xué)張永振教授完成了病毒測序, 并向美國國家生物技術(shù)信息中心GenBank數(shù)據(jù)庫提交第一條新型冠狀病毒基因組序列(Acc. No. MN908947)[2]。1月12日, 世界衛(wèi)生組織(WHO)將新型冠狀病毒暫時命名為“2019-nCoV”, 2月11日將其感染引起的疾病正式命名為“COVID-19”。截至2020年2月21日24時, 中國新冠病毒肺炎累計確診病例達76 288人[3], 并且疫情已擴散至全球27個國家, 引發(fā)世界各國廣泛關(guān)注。但目前尚未發(fā)現(xiàn)治療新型冠狀病毒疾病的特效藥物。
新型冠狀病毒(簡稱“新冠病毒”)是一種單鏈RNA冠狀病毒, 其結(jié)構(gòu)與引發(fā)非典型性肺炎(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的病毒結(jié)構(gòu)極為相似, 同屬β冠狀病毒屬, 與SARS病毒的基因組同源性為82%[4]。因此, 根據(jù)冠狀病毒結(jié)構(gòu)特點, 結(jié)合現(xiàn)有藥物作用機制, 尋找和篩選針對該病毒引起疾病的靶向、高效、低毒的臨床治療方法, 顯得尤為重要。據(jù)中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)官方網(wǎng)站數(shù)據(jù), 截至2月21日, 中國有206個臨床試驗正在進行, 涉及化學(xué)藥、中藥和細胞療法等。本文搜集整理了各國學(xué)術(shù)界、政府新聞發(fā)布會發(fā)布的相關(guān)信息, 主要圍繞化學(xué)藥物、中藥和生物制品等研究進行綜述, 供有關(guān)部門、單位和科技人員參考。
1 化學(xué)藥物的研究新冠病毒由結(jié)構(gòu)蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白組成。這些蛋白參與病毒入侵細胞和病毒復(fù)制等過程[5], 因此它們被認為是開發(fā)抗病毒藥物的重要靶點。
1.1 抑制病毒入侵細胞的藥物1.1.1 針對受體蛋白(ACE2)的藥物血管緊張素酶2 (angiotensin converting enzyme II, ACE2)是一種羧肽酶, 也是一種蛋白受體, 廣泛分布于人體各器官。研究表明, 新冠病毒通過其刺突蛋白(spike glycoprotein, S蛋白)上的受體結(jié)合域(RBD)與ACE2相結(jié)合進入細胞, 其與宿主細胞ACE2蛋白結(jié)合具備很強的結(jié)合自由能(-50.6 kcal·mol-1)[6]。因此, 針對人細胞表面受體ACE2蛋白進行新藥研發(fā), 競爭性結(jié)合ACE2受體, 阻止病毒進入細胞, 有可能會得到理想的抗新冠病毒藥物。
磷酸氯喹是一種上市多年的抗瘧藥物, 有文獻[7]報道其能干擾ACE2受體的糖基化, 從而抑制重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)與細胞的結(jié)合, 達到治療目的。體外實驗表明磷酸氯喹具有抑制新冠病毒的活性, 其半數(shù)有效濃度(EC50)為1.13 μmol[8]。目前, 該藥物已列入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》并開展臨床試驗, 截至2月21日, 已有8個機構(gòu)開展的11項基于磷酸氯喹用于新冠肺炎的治療方案在中國臨床試驗注冊中心進行了臨床試驗注冊。另外, 抗瘧藥硝唑尼特也顯示了體外抑制新冠病毒的能力, 其EC50為2.12 μmol[8]。
1.1.2 針對病毒S蛋白的藥物S蛋白介導(dǎo)病毒識別宿主細胞受體, 促進其與細胞膜的融合。S蛋白由兩個亞基S1與S2組成。依據(jù)上文所述機制, S1亞基的RBD可作為抗新冠病毒藥物和疫苗研發(fā)的重要作用靶點。另有文獻[9]報道, 來自于SARS-CoV S蛋白HR2區(qū)域的多肽SC可以阻斷病毒進入細胞, 此外廣譜抗S2藥物可能有治療效果, 需要進一步的研究證實。格瑞弗森(Griffithsin, GRFT)蛋白是從紅藻中提取的對冠狀病毒具有廣譜抗性的凝集素。該凝集素通過直接結(jié)合病毒膜蛋白上的糖鏈, 抑制其與宿主細胞受體結(jié)合, 從而使病毒失活, 也具有潛在的應(yīng)用價值[10]。
1.2 針對病毒復(fù)制相關(guān)蛋白的藥物冠狀病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白對病毒的復(fù)制和組裝等過程起非常重要的作用, 其中3-胰凝乳樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease, 3CLpro)、木瓜樣蛋白酶(papain-like protease, PLpro)參與多肽翻譯, RNA依賴的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)參與病毒復(fù)制。因此, 這三種蛋白酶是抗病毒藥物研發(fā)的重要靶點[11, 12]。潛在的相關(guān)藥物如下。
1.2.1 RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑瑞德西韋(remdesivir)是一種核苷類似物。目前尚未在任何國家獲得上市批準。在體外和動物模型中, 瑞德西韋被證實對非典型性肺炎和中東呼吸綜合征的病毒病原體均有活性。體外細胞實驗表明, 瑞德西韋對新冠病毒有較好抑制作用, EC50為0.77 μmol[8]。據(jù)報道, 美國首例新冠肺炎確診病例接受瑞德西韋作為“同情給藥”, 進行試驗性治療后病情出現(xiàn)迅速緩解[13]。目前瑞德西韋臨床試驗在我國已正式啟動, 總計擬入組761例患者, 采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開。
法匹拉韋(favipiravir)是一種核苷類似物, 2014年在日本批準上市, 用于甲型、乙型流感的抗病毒治療, 并能有效抑制埃博拉病毒、黃熱病病毒、諾如病毒和腸病毒等[14]。體外實驗研究表明, 法匹拉韋對新冠病毒有效, 其EC50為61.88 μmol[8]。截至2月21日, 我國已開展4項有關(guān)法匹拉韋治療新冠肺炎的臨床試驗。
利巴韋林(ribavirin)是一種廣譜強效抗病毒藥物, 對許多DNA和RNA病毒有抑制作用, 理論上應(yīng)該具有一定的抗冠狀病毒活性。但是, 體外實驗結(jié)果已經(jīng)證明利巴韋林對冠狀病毒的抗病毒作用甚微[15]。
1.2.2 3-胰凝乳樣蛋白酶抑制劑洛匹那韋(lopinavir)是一種3CLpro抑制劑, 通常與利托那韋(ritonavir)聯(lián)合使用增強效果。2000年在美國首度獲批, 用于治療艾滋病感染。體外研究表明, 洛匹那韋/利托那韋能夠抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)及SARS-CoV的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用[10, 16]。目前, 該藥物作為推薦藥物被《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》收錄, 已應(yīng)用于新冠肺炎臨床治療并開展臨床試驗。但部分學(xué)者認為其對治療新型冠狀病毒感染的肺炎效果不佳, 且有毒副作用。因此, 其安全性和有效性需要進一步研究。
1.3 其他阿比朵爾(arbidol)是一種抗病毒藥物, 通過抑制病毒脂膜與宿主細胞的融合而阻斷病毒的復(fù)制, 且具有干擾素誘導(dǎo)作用。1993年在俄羅斯首次上市, 主要用于流感病毒引起的流行性感冒, 同時對其他一些呼吸道病毒感染也有抗病毒活性。李蘭娟團隊發(fā)現(xiàn)在體外細胞實驗中, 與藥物未處理的對照組比較, 10~30 μmol阿比朵爾能有效抑制冠狀病毒達到60倍, 并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應(yīng)。目前, 該藥已列入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》, 已有部分患者接受阿比朵爾治療后有效的報道[17]。
2 中藥的研究中藥曾在治療SARS時發(fā)揮了重要作用, 針對此次疫情國家衛(wèi)生健康委員會中醫(yī)藥專家根據(jù)中醫(yī)辨證施治的原則, 在確診患者臨床治療期的不同階段提供了不同的中藥處方和中成藥等用于選擇。如在醫(yī)學(xué)觀察期乏力伴有發(fā)熱患者, 可使用金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風解毒膠囊(顆粒)和防風通圣丸(顆粒)等; 而對乏力伴有胃腸不適患者可使用中成藥藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)等[18]。
姚開濤等[19]考察了中藥連花清瘟在治療新冠肺炎中的作用, 選取了42例診斷標準普通型患者。與對照組相比, 治療組發(fā)熱癥狀消失率從57.1%提升至85.7%, 咳嗽癥狀消失率從5.6%提升至46.7%, 發(fā)熱持續(xù)時間縮短1.5天, 咳痰消失率從9.1%提升至64.3%, 氣促癥狀消失率從0提升至77.8%。
張伯禮團隊考察了中西醫(yī)結(jié)合治療新冠肺炎的臨床效果。把52例新冠肺炎患者分成兩組, 一組是中西醫(yī)結(jié)合治療, 接診普通型27例、重型6例、危重型1例; 一組是純西醫(yī)治療, 接診普通型13例、重型4例、危重型1例。結(jié)果顯示, 與純西醫(yī)組相比, 中西醫(yī)結(jié)合治療組平均治療天數(shù)從7.15天縮短至5.15天, 體溫恢復(fù)平均時間從4.38天縮短至2.64天, 平均住院天數(shù)從9.59天縮短至7.38天。CT影像好轉(zhuǎn)率從68.8%提升至88.2%, 臨床治愈率從61.1%提升至94.1%, 普通型轉(zhuǎn)重型及危重型從35.3%降低至5.9%[20]。
除成方外, 部分中藥成分也有一定的治療新冠病毒的潛力。研究表明, 甘草素、黃芩苷等中藥成分在之前的體外實驗研究中具有抗SARS-CoV的效果[21, 22]; 人參皂苷有提高人體免疫力的效果, 對病毒感染具有一定療效[23]。
3 生物制品的研究3.1 恢復(fù)期血漿恢復(fù)期血漿治療(convalescent plasma therapy, CPT), 其原理為利用康復(fù)者血漿中一定滴度的病毒特異性抗體, 使患者獲得被動免疫, 中和特異性病原體, 最終清除血液循環(huán)中的病原體, 從而達到治療預(yù)期。該方法已成功用于SARS的治療, 是一項有效的治療措施[24]。從臨床病理發(fā)生過程看, 大部分新冠肺炎患者經(jīng)過治療康復(fù)后, 身體內(nèi)會產(chǎn)生針對新冠病毒的特異性抗體, 可殺滅和清除病毒。在目前缺乏疫苗和特效治療藥物的前提下, 采用這種特免血漿制品治療新冠病毒感染是比較可行的方法。
現(xiàn)在我國已將新冠病毒特免血漿投入臨床救治部分重癥患者, 患者接受治療12~24 h后, 實驗室檢測主要指標、臨床體征和癥狀明顯好轉(zhuǎn)。但是, 恢復(fù)期血漿的采集必須在合適的時機, 保證其具有較高的中和抗體滴度?；謴?fù)期血漿獲取的數(shù)量有限也會在一定程度上限制其臨床應(yīng)用。目前, 正在進行臨床試驗, 進一步評估恢復(fù)期血漿治療新冠病毒感染患者療效和安全性。
3.2 免疫增強劑3.2.1 細胞療法截至2月21日, 已有7項基于細胞療法的新冠肺炎治療方案在中國臨床試驗注冊中心注冊了臨床試驗, 涉及干細胞和自然殺傷(NK)細胞等。
干細胞治療能夠抑制免疫系統(tǒng)過度激活, 通過改善微環(huán)境促進內(nèi)源性修復(fù), 抑制肺部急性炎癥進展, 緩解呼吸窘迫癥狀。已有研究表明間充質(zhì)干細胞(MSCs)可有效用于MERS-CoV的治療[25]。目前我國已開展干細胞技術(shù)在重癥救治方面的臨床研究, 經(jīng)過嚴格的臨床前安全性、有效性評價, 以及嚴格的質(zhì)量檢定, 干細胞產(chǎn)品在遵照當前干細胞臨床應(yīng)用規(guī)范和藥物臨床試驗規(guī)定的前提下對若干重癥患者進行了治療, 也初步顯示安全有效。
NK細胞, 源自胎盤, 具有良好的耐受性和安全性, 是一類獨特的免疫細胞, 具有靶向癌細胞和與適應(yīng)性免疫相互作用的能力, 并具有抗SARS-CoV的能力[26]。同種異體NK細胞療法(CYNK-001)是一種冷凍保存的同種異體NK細胞治療方法, 已有研究評估其作為治療和預(yù)防冠狀病毒的潛在療法。
3.2.2 干擾素干擾素是機體免疫細胞產(chǎn)生的一種細胞因子, 是一種糖蛋白。干擾素具有抗病毒、抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤作用, 臨床可通過注射干擾素來增強機體免疫功能。在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》中, 推薦了洛匹那韋/利托那韋和干擾素聯(lián)合用于治療新冠肺炎, 并已啟動臨床試驗研究。該方案可用于治療MERS-CoV, 并已成功治愈數(shù)名新冠肺炎患者[27]。
3.2.3 胸腺肽胸腺肽是一種免疫調(diào)節(jié)藥物, 能促使T-淋巴細胞成熟, 具有調(diào)節(jié)和增強人體細胞免疫功能的作用。目前已開啟胸腺肽α1與其他藥物聯(lián)合治療的臨床試驗研究。
3.3 單克隆抗體單克隆抗體是由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。據(jù)文獻[28]報道, 單克隆抗體(mAbs) 4C2和2E6在體外能與MERS-CoV結(jié)合并有效地阻斷病毒進入細胞。另有文獻[29]報道, 一種SARS-CoV特異性的人單克隆抗體CR3022與新冠病毒具有較強的結(jié)合能力(Kd 6.3 nmol), 提示其具有治療新冠肺炎的可能。然而, 病毒、細菌等病原體感染機體的機制復(fù)雜, 由于單克隆抗體只能識別單一抗原表位, 限制了單克隆抗體藥物的抗感染效果。其次, 單克隆抗體的研發(fā)需要一定的時間周期, 對于新發(fā)病原體, 單克隆抗體是一種研究方向, 但可能短時間內(nèi)難以實現(xiàn)臨床應(yīng)用。
3.4 疫苗疫苗可用于預(yù)防感染或降低疾病嚴重程度, 從而有助于疫情的防控, 此前基于SARS和MERS病毒已設(shè)計了多種疫苗[30]。由于疫苗研發(fā)過程涉及病毒毒株分離和選取、體外實驗、動物實驗、臨床試驗和行政審批等程序, 因此所需時間較長。目前, 新冠病毒部分識別位點已經(jīng)找到, 可用于疫苗研發(fā)[31, 32]。據(jù)專家估計疫苗成功研制需要至少3個月, 甚至可長達18個月。
科技部已組織全國優(yōu)勢單位進行聯(lián)合攻關(guān), 并安排了5條技術(shù)路線同步開展, 包括滅活疫苗、重組基因工程疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗(mRNA疫苗和DNA疫苗)及減毒流感病毒疫苗載體制成的疫苗, 已有部分疫苗進入動物試驗階段。
3.4.1 重組蛋白疫苗重組蛋白疫苗是將病毒的目的抗原基因構(gòu)建在表達載體上, 將已構(gòu)建的表達蛋白載體轉(zhuǎn)化到細菌、酵母或哺乳動物或昆蟲細胞中, 在一定的誘導(dǎo)條件下, 表達出大量的抗原蛋白并通過純化制備的疫苗。之前有課題組成功將SARS特異的S蛋白重組到西紅柿和煙草中, 并成功在小鼠體內(nèi)表達特異性抗體[33]。
3.4.2 核酸疫苗DNA疫苗是將編碼某種蛋白質(zhì)抗原的重組真核表達載體直接注射到動物體內(nèi), 使外源基因在活體內(nèi)表達, 產(chǎn)生的抗原激活機體的免疫系統(tǒng), 從而誘導(dǎo)特異性的體液免疫和細胞免疫應(yīng)答。有課題組成功制備針對SARS的DNA疫苗, 并在動物模型中產(chǎn)生保護性免疫[34]。
mRNA疫苗是在體外合成翻譯抗原的mRNA, 遞送到體內(nèi)由細胞翻譯成抗原蛋白, 保持了DNA疫苗能夠表達胞內(nèi)抗原的優(yōu)點, 同時克服其免疫原性低、可能產(chǎn)生抗載體的非特異免疫的缺點, 具備開發(fā)與生產(chǎn)周期短的優(yōu)勢。
3.4.3 病毒載體疫苗腺病毒載體疫苗是指以病毒作為載體, 將保護性抗原基因重組到病毒基因組中, 使用能表達保護性抗原基因的重組病毒制成的疫苗。文獻[35]報道, 利用狂犬病毒作為載體, 重組SARS病毒中特異性蛋白, 可在動物模型中產(chǎn)生保護性免疫。
此外, 分子夾(molecular clamp)技術(shù)、重組納米顆粒技術(shù)也可能應(yīng)用于制造及開發(fā)疫苗。
4 展望雖然目前已經(jīng)獲得了新冠病毒結(jié)構(gòu)序列, 基本了解其傳播方式, 但是該病毒具有潛伏期長、傳染性強和重癥率較高的特點, 依然給防治工作帶來了極大的困難。由于暫時尚未發(fā)現(xiàn)特效藥物及疫苗, 因此需要科研人員及醫(yī)務(wù)工作者在實踐中進行摸索, 通力合作, 不斷改進治療方案。本文將一些適用于新冠病毒預(yù)防和治療的潛在藥物和生物制品 (表1), 以及2019新型冠狀病毒信息庫 (2019nCoVR, https://bigd.big.ac.cn/ncov) 列出, 供相關(guān)人員參考[36,37]。
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Table 1 Drugs and biologics in development for the treatment and prevention of coronavirus infections |
根據(jù)病毒結(jié)構(gòu)預(yù)測并篩選可能藥物, 雖然部分化學(xué)藥物已進行體外實驗并得到抗新冠病毒效果, 但是其在體內(nèi)是否具有相當?shù)幕钚匀匀恍枰芯?。因此需要盡快建立動物水平的模型以準確評價潛在藥物, 并在體外有效的基礎(chǔ)上小規(guī)模用于臨床, 在實踐中不斷優(yōu)化。同時, 對已有的中醫(yī)方劑進行篩選, 著重考察前期治療中效果明顯的方案, 對患者進行中西醫(yī)結(jié)合治療, 盡可能提高救治率。此外, 進一步深入開展病毒結(jié)構(gòu)和各蛋白功能及位點的研究, 以期盡快研制出特異性高的抗體及疫苗。
新型冠狀病毒有關(guān)藥物和生物制品研究進展
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